Kuidas EI saa vähki lüüa

Oma viimases postituses kirjeldasime 6 vähktõve tunnust, mida kirjeldati algselt 2001. aastal. 2011. aasta värskenduses lisasid teadlased kaks „võimaldavat omadust” ja kahte „esilekerkivat tunnust”. Kaks lubavat omadust ei ole tunnusjooned, vaid võimaldavad tunnusjoonte esinemist. Esimene neist oli genoomi ebastabiilsus ja mutatsioon, mis on omamoodi ilmne. Kuna vähkkasvajatel on sadu mutatsioone, on enesestmõistetav, et genoom peab saama muteeruda ja seega on genoomil teatav loomupärane ebastabiilsus. See lisab vähi mõistmisele väga vähe. Teine on põletikku soodustav kasvaja. Juba ammu on teada, et kõigil vähkidel on põletikulised rakud. Kuna põletik on vastus vigastusele, on see ootuspärane tulemus, kui keha üritab vähist vabaneda. Looduslikke tapjarakke oli juba ammu kirjeldatud, need on vere ümber patrullivad immuunsüsteemi rakud, kes üritavad vähirakke tappa. Uuemad uuringud osutasid aga tõsiasjale, et see põletik tegi paljudel juhtudel paradoksaalselt vastupidist - aitas kasvajal. Ehkki need kaks võimaldavat omadust on huvitavad, valgustavad nad vähesel määral vähi tekkimist ja levikut.

Lisaks nendele kahele võimaldavale omadusele lisati kaks esilekerkivat tunnust. Esimene immuunsüsteemi hävitamisest kõrvalehoidumine kajastab immuunsuse jälgimise teooriat. Meie immuunsussüsteem patrullib alati verd ja tapab enne metastaatilisi mikrovähkkasvajaid. Immuunpuudulikkusega (nt HIV) või immuunsust pärssivate ravimitega patsientidel, näiteks siirdamise saajatel, haigestub vähk tõenäolisemalt. Jällegi huvitav, kuid nende tunnusjoonte kirjeldus heidab vähktõve tekkele vähe valgust. Kõik vähirakud näitavad lihtsalt kolme peamist tunnust, millest me varem rääkisime:

  1. Nad kasvavad (immuunsüsteemi hävimise vältimine langeb siia)
  2. Nad on surematud
  3. Nad liiguvad ringi (metastaaseeruvad)

Teine uus tunnus on „Energia metabolismi ümberprogrammeerimine”. See on põnev. Normaaltingimustes genereerib rakk energiat aeroobse (see tähendab hapnikuga) glükolüüsi kaudu. Hapniku olemasolul tekitab raku mitokondrioon energiat ATP kujul. Mitokondrid on organellid, mis on nagu raku väikesed organid, mis pakuvad energiat - rakkude elektrijaamad. Kasutades glükoosi, kasutavad mitokondrioonid hapnikku 36 ATP saamiseks protsessis, mida nimetatakse oksüdatiivseks fosforüülimiseks ehk OxPhos. Kui hapnikku pole, siis see ei toimi. Näiteks kui te sprindite täielikult, vajate lühikese aja jooksul palju energiat. Tavalise mitokondriaalse OxPhos läbimiseks pole piisavalt hapnikku. Selle asemel kasutab rakk selle asemel anaeroobset (hapnikuvaba) glükolüüsi, mis tekitab piimhapet, mis vastutab tuttava lihaste põletuse eest tugeva füüsilise koormuse korral. See loob energiat hapniku puudumisel, kuid tekitab glükoosimolekuli kohta 36 asemel 36 ATP-d. Mõistlik kompromiss sobival juhul.

Iga glükoosimolekuli kohta saate hapniku ja mitokondriooni abil toota 18 korda rohkem energiat. Vähirakud kasutavad peaaegu üldiselt anaeroobset rada vähem tõhusalt. Energiatootmise madalama efektiivsuse kompenseerimiseks on vähirakkudel palju kõrgemad glükoosinõuded ja need suurendavad GLUT1 glükoositransportööre. See on vähktõve positronemissioontomograafia (PET) skaneerimise alus. Selles testis süstitakse kehasse märgistatud glükoos. Kuna vähk võtab glükoosi palju kiiremini kui tavalised rakud, saate jälgida vähkide aktiivsust ja asukohta. See lüliti juhtub igas vähis ja on tuntud kui Warburgi efekt. Esmapilgul on see huvitav paradoks. Kiiresti kasvav vähk peaks nõudma rohkem energiat, miks peaks vähk teadlikult valima vähema efektiivse energiatootmise tee? Võõras ja võõras. Me kaalume seda tulevikus palju üksikasjalikumalt, sest see on anomaalia, mida tuleb selgitada. Kuid see on täiesti põnev, sest sellega püütakse selgitada paradokse, mis teadust edasi viivad.

Kaasaegsed vähiuuringud olid selle ebahariliku paradoksi tagasi lükanud, teeseldes, et see on mõni väike tähelepanek, mille tähtsus on väike. Kuid see on nii tähtsusetu, et seda teeb praktiliselt iga igat tüüpi vähirakk? Ehkki uusi vähirakke areneb kogu aeg, on neil kõigil see ebaharilik omadus. 2011. aasta värskendus parandab seda järelevalvet, lisades selle oma õigesse kohta vähi tunnusmärgiks.

Arvestades neid 8 tunnust ja võimaldavaid omadusi, on võimalik vaadata praegu välja töötatavaid ravimeid / ravimeetodeid, et rünnata vähki kõigil neil rindel. Kõlab ja näeb välja üsna muljetavaldav ning ma ootaksin, et viimaste aastakümnete jooksul vähiuuringutesse valatud paljudest-miljarditest dollaritest ei vähenekski. Vähemasti nad saaksid teha ilusaid pilte, kui nad ei kavatse teha mingeid tõelisi kliinilisi läbimurdeid. Nagu homne, on järgmine läbimurre alati nurga taga, kuid seda ei tule kunagi. Miks? Kui probleem on juba kord välja toodud, on probleem ilmne. Me ründame vähktõve tugevusi, mitte selle nõrku külgi.

Oleme katalooginud mitmeid funktsioone, mida enamik vähkkasvajaid jagab. Seda teeb vähk paremini kui ükski normaalne rakk. Ja seda me ründame. Kas see pole katastroofi retsept? Mõelge sellele. Ma suudan Michael Jordanit suurepäraselt lüüa. Ma suudan Tiger Woodsi tema peos kergelt lüüa. Ma suudan Wayne Gretzky tema eeskujul kergelt läbi lüüa. Vau, võite arvata, et see dr Fungi kutt on üsna pettunud. Üldse mitte. Kuidas seda teha? Ma ei sea neile väljakutseid korvpalli, golfi ega hoki jaoks. Selle asemel kutsun nad välja meditsiinilise füsioloogia konkursile ja hakkan siis kõigilt kolmelt püksid maha lööma. Oleksin idioot, kes esitaks väljakutse Michael Jordanile korvpallis.

Mõelgem siis vähile. See kasvab ja kasvab. Just see teebki paremini kui kõik, mida me kunagi oleme teada saanud. Proovime leida viis, kuidas seda tappa. Kasutame kirurgia-, kiiritus- ja keemiaravi ravimeid (mürgid). Kuid vähk on ellujäänu. See on X-meeste Wolverine. Võiksite ta tappa, kuid ta tapab teid tõenäolisemalt. Isegi kui me kasutame näiteks keemiaravi, võib see tappa 99% vähist. Kuid need 1% jäävad ellu ja muutuvad selle konkreetse ravimi suhtes vastupidavaks. Lõpuks on see vähe efektiivne. Miks me võiksime vähki selle tugevuse pärast väljakutsuda? See on Michael Jordan väljakutse korvpallile. Oled idioot, kui arvad, et võidad.

Järgmisena teame, et vähk muteerub palju. Proovime leida viise, kuidas mutatsioone peatada. Ah? Kas pole vähktõve väljakutse kõige parem? Absoluutselt see on Tiger Woods väljakutse golfimängule. Samuti teame, et vähk võib tekitada uusi veresooni. Proovime selle enda mängus blokeerida. Kas tõesti? See on Wayne Gretzky väljakutse hokimängule. Ei ole lõbus. Tõepoolest, kogu ülaltoodud ravi kohtleb sama saatuslikku viga.

Nii et pole lootust? Vaevalt. Peame lihtsalt nutikamad olema ja vähist sügavamal aru saama. Vähiravi kogu arutluskäik pole koopainimese mõtlemisest palju keerukam. Grok vaata vähk kasvab. Grok tapavad vähki.

Vaatame veel kord tunnuseid:

  1. Nad kasvavad.
  2. Nad on surematud.
  3. Nad liiguvad ringi.
  4. Nad kasutavad teadlikult vähem tõhusat energia ammutamise meetodit.

Ah? Üks neist ei sobi teistega. Vähk kasvab kogu aeg. See nõuab palju energiat ja eeldatakse, et vähk kasutab selle mitokondriooni, et toota palju energiat glükoosimolekuli kohta. Kuid see ei anna seda. Peaaegu iga vähk valib selle asemel vähem efektiivse energiatee, ehkki selle ümber on palju hapnikku. See on veider. Hapniku tõhusa kasutamise asemel otsustasid vähirakud käärida glükoosi. Oletame, et ehitasite kiiret autot. Teete selle klanitud, maapinnale madalale ja panite spoileri taha. Siis võtate 600 hobujõulise mootori välja ja panite sisse 9 hobujõulise muruniiduki mootori. Ah? See on veider. Miks vähk teeks sama? Ja see polnud juhus. Praktiliselt iga vähk teeb seda. Ükskõik mis põhjusel, on see vähktõve päritolu suhtes kriitiline.

See pole uus avastus. Füsioloogia Nobeli preemia laureaat 1931. aastal Otto Warburg oli põhjalikult uurinud normaalsete rakkude ja vähi energiavahetust. Ta kirjutas: “Vähil, ennekõike muudel haigustel, on lugematu arv sekundaarseid põhjuseid. Kuid isegi vähktõve korral on ainult üks peamine põhjus. Mõne sõnaga kokku võttes on vähktõve peamiseks põhjustajaks hapniku hingamise asendamine normaalsetes keharakkudes suhkru kääritamisega. ”

Warburgi efekt. Nüüd hakkame kuhugi jõudma. Vaenlase tõeliseks lüüasaamiseks peate neid tundma.